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欧博app:专家论坛|袁正宏:HBV cccDNA转录代谢调控机制及缄默消灭计谋

2020-06-27 16:42 出处:  人气:   评论( 0


HBV连续熏染所致慢性乙型肝炎(CHB)严重危害人类康健。每年全球约有60万人死于HBV熏染相关肝硬化、肝衰竭以及原发性肝癌等疾病。现在临床上的治疗药物包罗滋扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs),可有用抑制HBV转录或复制,但无法彻底消灭HBV,且存在治疗响应率低或抗原阴转率低等问题,难以实现乙型肝炎治愈[1]


HBV cccDNA作为HBV要害复制中间体及其转录复制模板,经由HBV重新熏染和胞内复制回补两种途径形成,在熏染肝细胞的细胞核内蓄积为cccDNA池,其连续存留是乙型肝炎慢性化和难以治愈的要害。现阶段研发的抗-HBV药物靶向HBV生命周期多个环节,包罗入胞抑制剂、HBsAg抑制剂、衣壳卵白(HBc)组装调治剂(CpAM)、HBV聚合酶(Pol)抑制剂、HBV X卵白(hepatitis X protein,HBx)靶向药物、RNA滋扰手艺靶向HBV RNA等。其中入胞抑制剂和NAs等理论上可通过有用阻断肝细胞发生再熏染及病毒复制从而切断cccDNA天生途径,但对于肝细胞核内既有cccDNA池,现在尚缺少针对性的有用治疗手段。


基于HBV cccDNA连续缄默是CHB“功能性治愈”的目的,深入领会cccDNA相关调控机制并寻找靶向计谋是研究重点和焦点义务。本文简朴先容cccDNA基本生物学特征,重点回首现在对其转录和代谢调控机制及相关宿主因子的认知,并对cccDNA缄默消灭的可能途径和靶向调控计谋举行讨论。



1  HBV cccDNA天生与代谢机制及特征


HBV cccDNA经由松懈环状DNA(rcDNA)修复及回补途径形成,详细环节包罗:去除与负链DNA 5′端共价连系的Pol以及5′-flap、去除正链DNA 5′端RNA引物和补齐并毗邻滞后链的缺口。去除与rcDNA共价连系的Pol形成去卵白的rcDNA中间体是cccDNA形成的要害步骤,该历程可能由酪氨酸-DNA磷酸二酯酶2介入调治[2。Flap内切酶1是一种flap结构特异性的核酸内切酶,可能介入rcDNA负链DNA 5′-flap以及正链DNA上RNA 引物的去除[3]。其他介入cccDNA形成的因子还包罗Polκ、Polα等宿主DNA聚合酶、DNA毗邻酶Ⅰ/Ⅱ以及DNA拓补异构酶Ⅰ/Ⅱ等。近期一项体外生化系统的研究[4]提醒,HBV cccDNA的形成至少需要包罗人增殖细胞核抗原、复制因子C复合物、Polδ、flap内切酶1和ATP依赖性DNA毗邻酶Ⅰ 5个因子介入。

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